PROGRAMMA SCIENTIFICO

09.00 - 9.15 Dott. Michele Tondo
Presentazione del Webinar, ringraziamento e saluto ai partecipanti

09.15 – 12.30 Dott. Giuseppe Di Bella

Il GH autocrino e ipofisario nodo critico nel circuito tumorale e obiettivo strategico nella terapia del cancro :evidenze scientifiche e conferme cliniche

Dicotomia tra GH ipofisario e autocrino :

Il GH ipofisario è distribuito attraverso il sangue in tutto il corpo con effetti endocrini, funzionando come un ormone classico.
Declina fisiologicamente con l'età,e con la somatopausa

• Concentrazione, nel microambiente tumorale
• Espressione e affinità recettoriale
• Frequenza dei tumori in base all’etàù

Il GH autocrino prodotto in un’ampia varietà di tumori.

Cresce con l’età per il concorso di fattori sia intrinseci che estrinseci ambientali ,che interagendo inducono un disordine epigenetico e il sovvertimento dell’equilibrio biologico.
• Concentrazione nel microambiente tumorale
• Affinità ed espressione recettoriale
• Frequenza dei tumori in base all’età:

Meccanismi mitogeni del GH, categorie di processi tumorali attivati e modulati dal GH:
1. Attivazione di fattori mitogeni (proliferazione)
2. Sopravvivenza cellulare e resistenza all’apoptosi
3. Potenziale replicativo illimitato
4. Angiogenesi
5. Insensibilità ai segnali anti-crescita
6. EMT, invasione tumorale e metastasi
Il GH può indurre l’espansione, la sopravvivenza e diffusione del tumore.
• Attivando geni oncogeni
• Silenziando geni oncosoppressori

1) Attivazione dell’espressione e attività di fattori di crescita mitogeni GH correlati
EGF (Epidermal Growth Factor)– Stimola la proliferazione cellulare tramite il recettore EGFR
– GH ne amplifica l’espressione o la sensibilità cellulare
IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1)– È il principale effettore del GH
– Attiva le vie PI3K/AKT e MAPK → proliferazione, sopravvivenza, crescita tumorale
– Molti tumori hanno up-regolazione dell’asse GH/IGF-1
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)– Favorisce angiogenesi e proliferazione endoteliale
– GH ne stimola la trascrizione con aumento della velocità di divisione cellulare e crescita tumorale.
FGF  Fibroblast Growth Factor esercita proprietà mitogene attivando recettori tirosin-chinasi, con un documentato ruolo nella patogenesi di diversi tipi di tumore .Studi recenti lo hanno individuato come bersaglio terapeutico per il cancro.

2. Sopravvivenza cellulare
Il GH aumenta la capacità delle cellule tumorali di resistere allo stress e sfuggire alla morte cellulare programmata.
TF1 e 3– Coinvolti nella sopravvivenza e proliferazione – Il GH ne aumenta l’espressione
HOXA1– Oncogene che promuove la crescita e blocca l’apoptosi
JAK/STAT – Via tipicamente attivata dal GH (recettore GH → JAK2 → STAT5)– STAT5 aumenta geni anti-apoptotici
Bcl-2– Potente anti-apoptotico
– GH può aumentarne l’espressione
CHOP (GADD153)– Regolatore del distress cellulare– Il GH può ridurne l’attività (CHOP normalmente favorisce apoptosi)
SOD e Catalasi – Enzimi antiossidanti – GH aumenta la detossificazione dai ROS → maggiore sopravvivenza tumorale
PTGF-β (TGF-β)– Ha ruoli complessi, può favorire invasione e sopravvivenza tumorale ???? Effetto finale: cellule più resistenti allo stress ossidativo, ai danni al DNA e ai farmaci.

3. Potenziale replicativo illimitato
hTERT – Subunità catalitica della telomerasi – Mantiene i telomeri → cellula acquisisce “immortalità replicativa” – GH/IGF-1 possono attivare hTERT tramite STAT5, ERK: Effetto: le cellule tumorali non entrano in senescenza.

4. Angiogenesi La formazione di nuovi vasi sanguigni è essenziale per nutrire il tumore.
TF1 e 3– Svolgono un ruolo anche nell’angiogenesi
VEGF – Principale fattore angiogenico – Attivato dal GH
IGF-1– Cooperatore nell'attivazione del VEGF
Tsp1 (Thrombospondin-1)
– ANTI-angiogenico
– Il GH può ridurlo → favorisce la neovascolarizzazione
???? Effetto: il tumore riceve ossigeno e nutrienti per crescere e metastatizzare.

5. Insensibilità ai segnali anti-crescita
Il GH favorisce la perdita di risposta ai segnali che normalmente impediscono la proliferazione incontrollata.
TF1 e 3– Modulano la resistenza ai segnali anti-mitogeni
HOXA1– Oncogene che inibisce pathways anti-crescita
MAPK pathway – Via proliferativa frequentemente sovraattivata da GH Effetto: la cellula ignora i “freni” fisiologici.

6. EMT, invasione tumorale e metastasi
EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition) Il GH favorisce la transizione epitelio-mesenchimale, aumentando la mobilità e invasività.
Fattori coinvolti
TF1 e 3 – promuovono EMT
MMP2 e MMP9 – metalloproteasi che degradano la matrice extracellulare
Fibronectina e Vimentina – marker mesenchimali
β-catenina – attivata in EMT e via Wnt
TIMP-1 – regola MMP, ma in certi tumori promuove metastasi
Occludina – proteina delle tight junction, ridotta durante EMT
Effetto finale: le cellule acquisiscono proprietà metastatiche.

Il GH, attraverso il suo recettore (GHR), attiva le vie:
• JAK2/STAT5
• MAPK/ERK
• PI3K/AKT
• Src family kinases
• Queste vie modulano un gran numero di geni coinvolti in:
• sopravvivenza
• proliferazione
• angiogenesi
• EMT
• invasione
• immortalità
• resistenza ai segnali anti-crescita

Tipologia Evento: FAD SINCRONA (LIVE WEBINAR)
Sede: motusanimifad.com